"[...] Come si inventa uno psicotropo e,quindi,anche un antidepressivo? Il primo passo è la produzione di molecole derivate da una delle capostipiti per variazioni seriali della loro struttura chimica. Queste molecole vengono poi sottoposte a test preclinici,e cioè a test di attività su cellule in vitro o su animali. In psichiatria però, non è possibile provarle su animali ammalati come gli umani,nei quali cioè sia accertabile la presenza dello stesso testimone affidabile (virus,germe,ecc.) riscontrato negli umani ammalati. Non potendo trasportare la patologia,l'unico modo per testare sugli animali le nuove molecole è paragonarne gli effetti a quelli di altre sostanze la cui efficacia sul comportamento umano sia stata già osservata,anche se per caso. Le nuove molecole dunque non si affermano in questa prima fase in rapporto a malattie,ma in rapporto ad altre molecole. Questo modello, chiamato "farmaco-indotto", consiste dunque nel non cercare di riprodurre la patologia umana negli animali, cosa impossibile in psichiatria,ma nel prendere come punto di riferimento l'attività di molecole già identificate. Ciò comporta, tra le altre conseguenze,un nuovo loop tautologico: una speciale dinamica molecola-molecola che taglia fuori clinici e pazienti dando al farmaco una posizione dominante.
"Questa macchina è strana,perché funziona non interessandosi mai alla natura biologica dei disturbi di cui soffrono i pazienti. Se lo facesse,non funzionerebbe più. In quest'ottica, i test devono essere facilmente riproducibili con poca attrezzatura tecnica e con animali largamente disponibili,come cani e ratti. In una prima fase, i ricercatori studiano le molecole che,come la clorpromazina,potenziano l'effetto di altre sostanze (per esempio il test di antagonismo nei confronti della reserpina o del vomito indotto nel cane con l'apomorfina). Ma i test possono anche essere comportamentali: si cercano delle molecole che modifichino il comportamento di ratti che sono stati prima addestrati a salire per una corda fino a una piattaforma sulla quale è posto il loro cibo. Si calcola il tempo durante il quale un topo resta aggrappato a un'asta che ruota ecc. (Pignarre, 2001b, pag.79)"
I test preclinici condotti dai farmacologi possono mirare ad accertare gli effetti delle nuove molecole su sostanze presenti nel cervello (per esempio, dosando prima e dopo la quantità dei neurotrasmettitori); o gli effetti su cellule allevate in vitro;o i cambiamenti di comportamento in animali sottoposti a particolari condizioni. Quest'ultimo gruppo di test mi sembra davvero interessante,perché mostra dove si fonda la dimostrazione della attività antidepressiva (che poi,come abbiamo visto,porterà a decidere chi è depresso e chi no) [...] I ratti uccidono i topi immessi nelle loro gabbie:questo comportamento ("predazione muricida") è inibito dall'imipramina. Se si distruggono i bulbi olfattivi dei ratti, questi sviluppano comportamenti anomali [sic]:diventano iperattivi,irritabili,meno capaci di imparare comportamenti di evitamento passivo; la somministrazione di antidepressivi reinstaura il comportamento normale [sic]. Le femmine di ratto hanno normalmente in gabbia un ciclo di attività motoria legato all'estro. Quelle che sopravvivono alla prova di esaurimento (vengono forzate a correre in una ruota fino a completo esaurimento: muore circa il 50% degli animali [sic]) si comportano in due modi possibili: per metà, continuano a correre per parecchi giorni; per metà mostrano una scarsa attività motoria spontanea,che dura diverse settimane,con disturbi del ciclo dell'estro. Trattate con imipramina,queste riprendono la normale attività e il ciclo dell'estro. Se vengono impiantati in animali elettrodi intracranici la cui autostimolazione produce piacere,e se poi gli stessi vengono trattati a lungo con anfetamine,la brusca interruzione dell'apporto di questa sostanza determina una caduta della frequenza dell'autostimolazione e un innalzamento della soglia della stimolazione cerebrale. Questo effetto è attenuato dalla somministrazione di imipramina che, se sufficientemente protratta,ripristina il comportamento normale. Per tre settimane un gruppo di ratti è esposto a stress diversi e improvvisi, ai quali non può sotrrarsi:immersioni in acqua fredda,inversione del ciclo luce/buio. Alla fine subisce insieme a un gruppo di ratti non sottoposti agli stress citati [sic] l'esposizione a rumori e luci molto forti, e poi viene lasciato in campo libero. Gli animali precedentemente non stressati dimostrano iperattività; non quelli stressati, che appaiono piuttosti rallentati e meno attivi , a meno che non venga loro somministrato quotidianamente un antidepressivo durante il periodo in cui sono esposti agli stress cronici [sic]. Ma forse i più densi di teoria sono i tre modelli seguenti.
Nel primo, il modello della "impotenza appresa" (learned helplessness), i soggetti vengono sottoposto a stimoli nocivi in una situazione nella quale le loro risposte hanno luogo in presenza dello stimolo nocivo e non servono a ridurlo. Questo modello fu originariamente impiegato con cani immobilizzati, sospesi in una amaca ed esposti a scosse elettriche sotto le zampe [sic] (con elettrodi fissati con cerotto; cfr. Overmier e Seligman, 1967). Quando poi erano esposti ad analoghi shock in una situazione in cui potevano evitarli,erano meno capaci di trovare una scappatoia,anche quando essa era praticabile,dei cani che non avevano vissuto la situazione di impotenza descritta [sic]. Il secondo è quello del "comportamento di disperazione" (behavioural despair). Il "test di nuoto forzato" (forced swim test),per esempio,prevede che un topo sia posto in un cilindro ruotante in cui c'è una certa quantità d'acqua tiepida:per quanto tempo il topo nuota,senza mai poter raggiungere il bordo dell'acqua per la rotazione continua del cilindro,prima di lasciarsi andare,inerte o facendo i minimi movimenti che gli consentono di tenere la testa fuori dall'acqua? Una molecola può candidarsi ai test clinici come antidepressivo se prolunga [sic] il tempo dell'azione del topo in modo significativo rispetto a una sostanza inerte (placebo), con una differenza che è più o meno quella osservata iniettando una molecola antidepressiva capostipite. Un altro test correntemente usato è quello della sospensione per la coda (tail suspension test): un topo è sospeso per la coda a circa ottanta centimetri dal pavimento (la coda è fissata a circa un centimetro dalla punta al supporto con un nastro adesivo). Per quanto tempo si dibatte prima di penzolare inerte? Oppure: sopra a un granchio in una bacinella di plastica bianca si fa passare ripetutamente un foglio bianco,che lui prende per il suo predatore naturale,un gabbiano. Per quanto tempo si agita,correndo ovunque nella bacinella in cerca di un riparo che non c'è,prima di restare immobile,rinunciando a ogni tentativo? Qui la disperazione è intesa letteralmente come perdita della speranza che motiva l'azione,quando tutti i mezzi disponibili sono stati messi in opera per uscire da una situazione insopportabile o pericolosa senza alcun risultato e non resta che lasciarsi andare,risparmiando così le ultime forze. Il terzo modello,infine,è quello basato sulla separazione: si separano in genere i piccoli dalle madri e si osserva l'intensità e la durata del loro comportamento di allarme,richiamo e disperazione [sic] e come le modificano le sostanze in prova. Gli antidepressivi le aumentano significativamente. Se le nuove molecole superano uno o più di questi test,e nel farlo si dimostrano efficaci come le molecole capostipiti o addirittura di più, allora divengono candidate agli studi clinici come possibili antidepressivi [...] A quel punto la molecola è avviata al percorso, in quattro fasi,dei test clinici" (Paolo Coppi, le ragioni del dolore, pagg. 67-70)
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